I CONTEXTO 

O desenvolvimento do sistema reprodutivo masculino e sua subsequente função podem ser impactados por eventos que acontecem intraútero. Isso pode resultar em anormalidades anatômicas identificadas no nascimento, como criptorquidia e/ou hipospadia (síndrome de disgenesia testicular), ou na vida adulta, em disfunção endócrina, infertilidade ou câncer testicular.

A síndrome de disgenesia testicular (SDT) pode acontecer por deficiência na produção ou na ação dos androgênios durante o período fetal conhecido como “masculinization programming window” (MPW).

Os fatores que podem influenciar o desenvolvimento testicular fetal e predispor ao SDT incluem substâncias químicas ambientais – como pesticidas e plastificantes –, produtos farmacêuticos e estilo de vida – por exemplo, dieta, álcool e tabagismo.

Para entender como a exposição intraútero pode interferir no desenvolvimento fetal e resultar em disfunção testicular pós-natal, é importante considerar o desenvolvimento das células somáticas e germinativas no testículo fetal humano. Durante a vida fetal, as células germinativas migram para a gônada em desenvolvimento, entre a 4ª e a 5ª semana, onde se diferenciam de gonócitos para espermatogônia.

Essa transição ocorre durante a vida fetal e perinatal e envolve a perda da expressão de fatores pluripotenciais (e.g. POU5F1) e ganho de proteínas de expressão de diferenciação de células germinativas específicas (e.g. MAGEA4).

Distúrbios na diferenciação dos gonócitos podem resultar no desenvolvimento de neoplastia de células germinativas in-situ, com risco de evolução para câncer de testículo dessas células. Outra possibilidade é que, com a perda da diferenciação das referidas células, possam ocorrer oligozospermia e infertilidade.

Concluindo, tem sido proposto que fatores não genômicos e ambientais, como a exposição materna a produtos químicos e farmacêuticos e o estilo de vida, têm impacto no desenvolvimento testicular fetal humano, resultando em efeitos tardios na saúde reprodutiva masculina. Enquanto os estudos experimentais que utilizam modelos animais mostraram evidências que reforçam essa hipótese, mais recentemente algumas análises experimentais com uso de células e tecidos humanos têm traduzido tais achados para determinar diretamente sua relevância na população humana.

II OBJETIVO E ANÁLISE 

O objetivo desta revisão sistemática é fornecer uma descrição abrangente das evidências existentes acerca dos efeitos da exposição pré-natal sobre o desenvolvimento e a função dos testículos fetais humanos. Serão apresentados os efeitos da sujeição a produtos químicos ambientais e a fármacos ed e fatores relacionados ao estilo de vida em sistemas experimentais que envolvem a exposição de tecidos e células do testículo fetal humano. A comparação foi realizada com os dados epidemiológicos existentes, procedentes principalmente de uma meta-análise recente.

III MÉTODOS DE BUSCA

Para a identificação dos estudos experimentais, foram pesquisados artigos publicados em inglês no PubMed e no EMBASE entre 1º/1/1966 e 13/7/2018, com utilização de termos de pesquisa que incluíram “disruptores endócrinos”, “humanos”, “fetais”, “testículos”, “células germinativas”,”testosterona” e outros termos relacionados. Os resumos foram selecionados para a escolha de artigos com texto completo, disponível para investigação posterior. Estudos epidemiológicos que envolvem exposição aos mesmos agentes foram extraídos de uma revisão sistemática e uma metanálise recentes. Pesquisas adicionais foram localizadas mediante a triagem de bibliografias de textos completos de artigos identificados pelas buscas iniciais.

IV RESULTADOS

1 AGENTES AMBIENTAIS

Bisfenol A (BPA) – É um composto orgânico sintético, usado como matéria prima para a produção de plásticos duros e também como componente da resina epoxi, utilizada no interior de latas de comidas e bebidas. O BPA possui leve atividade estrogênica.

Os resultados de estudos epidemiológicos a respeito de BPA e sua associação com SDT são inconsistentes, porém, uma análise pouco relevante com xenotransplante mostrou que a associação pode ser positiva. Outros trabalhos devem ser realizados para se chegar a uma conclusão mais consistente, inclusive sobre efeitos nas células germinativas e futuro reprodutivo.

Ftalatos – São um grupo de compostos químicos derivados do ácido ftálico, empregado como aditivo para deixar o plástico mais maleável, e em geral são encontrados em diversos produtos plásticos. A exposição a esses compostos pode ocorrer por via inalatória, ingestão ou contato direto com itens, como embalagens, óleos e produtos de uso pessoal. São utilizados ainda para revestimento de cápsulas, como de omeprazol, carbamazepina e ácido valproico, entre outros. Os estudos mostram que a exposição ambiental provavelmente não tem efeitos sobre a produção fetal de testosterona em humanos. Entretanto, muitos evidenciam uma redução importante do número de gonócitos por apoptose, que pode ocasionar infertilidade.

Fungicidas – Vários desses agentes apresentam propriedades antiandrogênicas, como os fungicidas vinclozolina, procimidona e prochloraz.

A maioria dos fungicidas estudados mostra uma redução na produção de testosterona in vitro, no entanto, a importância de cada um e a concentração suficiente para causar disfunção testicular ainda precisam ser determinadas.

2 FÁRMACOS

O analgésico paracetamol e o anti-inflamatório ibuprofeno são frequentemente utilizados em gestantes. A exposição materna a analgésicos está associada a disfunção testicular e infertilidade masculina em vários estudos epidemiológicos, animais e com tecido humano.

O paracetamol e o ibuprofeno podem reduzir o número de células germinativas no testículo e possivelmente nos ovários em formação. Contudo, as chances de haver infertilidade decorrente disso ainda não foram bem estabelecidas por meios científicos. É possível que, posteriormente na gestação ou ainda logo após o nascimento, haja uma compensação com resgate dos efeitos sobre as células germinativas. O uso de metformina foi associado a redução na produção de testosterona em estudos experimentais, porém as consequências para o feto ainda não foram bem definidas. Sabidamente os antifúngicos azólicos (como ketoconazol e fluconazol) inibem a esteroidogênese.

Consequentemente, a exposição do testículo fetal com redução da produção de testosterona pode resultar em distúrbios do desenvolvimento do aparelho reprodutivo masculino. O valproato foi associado com hipospadia em filhos de mulheres expostas à droga.

3 ESTILO DE VIDA

Xantinas – São uma classe de substâncias com a estrutura similar e com propriedades estimulantes (por exemplo, cafeína). Não existe evidência de prejuízo ao desenvolvimento ou disfunção do sistema reprodutor masculino oriundo do uso de cafeína.

Bebidas alcoólicas – A síndrome alcoólica fetal é bem estabelecida e inclui distúrbios do neurodesenvolvimento, dismorfismo facial, anormalidades do crescimento e aumento da incidência de criptorquidia.

Tabagismo – Estudos epidemiológicos mostram redução na concentração de espermatozoides (38%–48%) em homens cuja mãe fumou cigarro durante a gravidez. Isso se deve provavelmente ao já demonstrado efeito apoptótico nas células germinativas em tecido testicular fetal. O consumo de substitutos da nicotina, assim como o próprio tabagismo, durante a gestação, aumenta o risco de criptorquidia.

4 COMBINAÇÕES 

É bem reconhecido que o impacto da exposição ambiental não depende apenas de um único agente, e que múltiplos agentes podem agir de maneira aditiva ou sinérgica.

V CONCLUSÕES 

Existe evidência experimental direta dos efeitos da exposição pré-natal no desenvolvimento e na função dos testículos fetais humanos. No entanto, para muitos tipos de exposição, os dados são limitados. O uso crescente de sistemas de modelos humanos para determinar os efeitos das exposições ambientais (incluindo as mistas) no desenvolvimento e no funcionamento dos tecidos humanos constitui parte importante do processo de avaliação de tais situações por órgãos  regulatórios, que devem levar em consideração as diferenças de suscetibilidade à exposição ambiental entre modelos humanos e animais.

VI COMENTÁRIOS 

Muitas pessoas se preocupam em ter hábitos saudáveis de vida: consomem alimentação adequada, praticam atividade física e evitam ingestão de bebidas alcoólicas, tabagismo e uso desnecessário de medicações. Infelizmente, apesar disso tudo, estamos expostos a uma série de riscos que, de forma inadvertida, podem afetar a saúde reprodutiva, inclusive a de fetos em desenvolvimento.

Este artigo mostra a importância de fatores ambientais, agentes farmacológicos e hábitos de vida que podem comprometer o desenvolvimento do sistema reprodutor masculino e resultar em infertilidade e câncer testicular, entre outras complicações.

Chama nossa atenção o descaso de órgãos regulatórios em nosso país. Por exemplo, o BPA, substância proibida em vários países, continua sendo matéria prima de diversos produtos, inclusive nos ramos de alimentação (recipientes e latas de bebidas e alimentos). Outro exemplo são os pesticidas, utilizados de modo inapropriado no cultivo de várias hortaliças e grãos.

A Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) em 2016 determinou a proibição do uso do fungicida prochloraz, ingrediente ativo presente em agroquímicos vendidos no Brasil. Contudo, desde 2012 o Ministério Público já advertia sobre os riscos de seu emprego, que incluem câncer de mama e testículo e má formação fetal.

O interesse científico e público sobre os efeitos químicos em humanos cresce a cada dia. A regulação sobre tais agentes aumentará de acordo com a comprovação científica dessas associações.

VINICIUS MEDINA LOPES
Médico e Diretor do instituto VERHUM – Vídeo endoscopia e reprodução humana.
Vice-presidente da Associação de ginecologia e obstetrícia de Brasília (SGOB).
Diretor científico da Sociedade Brasileira de Reprodução Humana (biênio 2019-2020) Mestre pela Faculdade de Ciências da Saúde da Universidade de Brasília – UNB